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作為生物制造上游生產(chǎn)的核心，細胞培養(yǎng)的強化是實現(xiàn)整體生物工藝流優(yōu)化的關(guān)鍵，通過縮短細胞生長步驟或減少N階段生物反應(yīng)器的生產(chǎn)時間，能夠加速生產(chǎn)進程。目前，上游細胞培養(yǎng)主要采用批次培養(yǎng)、補料分批培養(yǎng)、灌流培養(yǎng)和連續(xù)培養(yǎng)，其中基于灌流技術(shù)的連續(xù)培養(yǎng)相比傳統(tǒng)批次和補料分批培養(yǎng)展現(xiàn)出顯著優(yōu)勢。灌流培養(yǎng)的過程強化現(xiàn)已廣泛應(yīng)用于不穩(wěn)定蛋白和低產(chǎn)量蛋白的生產(chǎn)，且多集中于小規(guī)模操作。盡管灌流技術(shù)在小規(guī)模生產(chǎn)中表現(xiàn)優(yōu)異，其在大規(guī)模商業(yè)化生產(chǎn)中的應(yīng)用仍面臨諸多挑戰(zhàn)，主要體現(xiàn)在工藝開發(fā)的復(fù)雜性、自動化控制的高要求以及成本控制方面的難題。

近年來發(fā)展勢頭強勁的一種有吸引力且高效的平臺工藝是強化或高接種密度補料分批生物反應(yīng)器。該方式接種密度比傳統(tǒng)的補料分批生物反應(yīng)器高出20倍，這是通過在N-1階段使用灌注培養(yǎng)來產(chǎn)生密集的接種源來實現(xiàn)的。這個過程將細胞生長階段的負擔(dān)轉(zhuǎn)移到N-1階段，同時使N階段的生物反應(yīng)器能夠保持高細胞濃度。由于單克隆抗體的總產(chǎn)量與培養(yǎng)物的總細胞數(shù)和壽命之間存在直接相關(guān)性，細胞濃度的增加轉(zhuǎn)化為生物反應(yīng)器總生產(chǎn)率的大幅提高。在過去的十年中，出現(xiàn)了許多這種制造工藝的例子，與低密度生物反應(yīng)器相比，在接種了10x10^{^6}個細胞/mL的生物反應(yīng)器中，滴度提高了100 %。

2020年5月發(fā)表在mAbs上的“Biomanufacturing evolution from conventional to intensified processes for productivity improvement: a case study”文章中，美國百時美施貴寶公司分享了一個從傳統(tǒng)到強化工藝的生產(chǎn)力提升案例，通過使用CHO細胞生產(chǎn)單克隆抗體，展示了三種工藝的比較：傳統(tǒng)補料分批工藝（工藝A，1000L規(guī)模）、N-1強化補料分批工藝（工藝B，1000L規(guī)模）以及N-1灌流強化補料分批工藝（工藝C，2000L規(guī)模）。其中，工藝C在上游階段采用了N-1灌流技術(shù)，并在下游引入多柱層析（MCC）和集成精純步驟，顯著提升了生產(chǎn)效率。該工藝展現(xiàn)出良好的可擴展性，并通過工藝優(yōu)化有效降低了生產(chǎn)成本，為未來實現(xiàn)全面連續(xù)化生產(chǎn)奠定了堅實的基礎(chǔ)。

圖1

注：工藝A采用傳統(tǒng)補料分批培養(yǎng)，工藝B在N-1階段采用批量培養(yǎng)或補料分批培養(yǎng)方式來提升的N階段細胞接種密度，工藝C在N-1種子培養(yǎng)階段引入灌流操作來提升的N階段細胞接種密度

作者比較了N-1階段種子培養(yǎng)在不同工藝下的活細胞密度（VCD）、細胞活力以及后續(xù)補料分批生產(chǎn)的性能。結(jié)果顯示，在200L至500L規(guī)模中，傳統(tǒng)補料分批工藝A的VCD為4.29±0.23×10?cells/mL，而通過強化的工藝B和工藝C，VCD顯著提高，分別達到了14.3±1.5×10?cells/mL和103±4.6×10?cells/mL，尤其是工藝C，顯示出灌流技術(shù)對細胞擴增的顯著積極作用（圖a）。盡管工藝A和B的細胞活力差異不大，工藝C的細胞活力略有下降，但未對后續(xù)的生產(chǎn)培養(yǎng)造成顯著影響（圖b）。在1000L至2000L規(guī)模中，工藝C的VCD達到了29.3±2.19×10?cells/mL，遠高于工藝A和B（圖c和d），表明工藝C在大規(guī)模培養(yǎng)中同樣表現(xiàn)優(yōu)異。此外，工藝C的標準化產(chǎn)量和細胞特異性產(chǎn)量也顯著高于工藝A和B（圖e和f），較工藝A和B分別增加了8倍和2倍，說明通過引入N-1強化工藝，生產(chǎn)效率得到了大幅提升。

圖2

最近在Biotechnology Progress上發(fā)表了題為“Establishment of a high-throughput scale-down clone screening platform for intensified fed-batch culture of CHO cells”的研究論文中也提到過IFB平臺相比于TFB平臺的產(chǎn)量有著顯著的提升。在實驗中，使用了三種單克隆抗體（mAb A、B和C），結(jié)果表明，與傳統(tǒng)補料批次（TFB）工藝相比，IFB工藝能夠顯著提高產(chǎn)量，可增加至9.6g/L。

圖3

在生物制藥領(lǐng)域，提升生產(chǎn)力一直是研發(fā)的核心目標，工藝一直在迭代升級中。IFB通過N-1種子階段灌流培養(yǎng)，來實現(xiàn)更高的接種密度，進而獲得更高的產(chǎn)量。然而，這種強化策略也存在諸多挑戰(zhàn)。其中，由于次級代謝產(chǎn)物的快速積累和關(guān)鍵營養(yǎng)物質(zhì)的缺乏，細胞培養(yǎng)后期時常面臨著細胞活率快速下降、產(chǎn)品合成能力降低的問題。近期，藥明生物自主開發(fā)出間歇性灌流分批補料細胞培養(yǎng)（Intermittent-Perfusion Fed-Batch, IPFB）工藝，這種工藝是在IFB的生產(chǎn)過程中穿插一次或多次的間歇性灌流操作，將次級代謝物富集的細胞培養(yǎng)液及時排除，同時輸入新鮮的營養(yǎng)物質(zhì)，從而更好地維持細胞狀態(tài)來顯著提高產(chǎn)量。與此同時，通過使用較小孔徑（50 kD）的ATF細胞灌流系統(tǒng)，將產(chǎn)物截留在反應(yīng)器內(nèi)，完成生產(chǎn)末期一次性產(chǎn)品收獲操作。相較于IFB，IPFB模式可以將產(chǎn)量平均提升50%。

圖4

動物細胞培養(yǎng)技術(shù)一路“升級打怪”，但始終難以滿足市場“玩家”在增加產(chǎn)量和降低成本方面不斷增長的需求。艾貝泰立足于生物工藝的優(yōu)化、放大和生產(chǎn)，不斷完善生物制藥領(lǐng)域的產(chǎn)品線（ 反應(yīng)器系列有：AbioBundle系列玻璃罐生物反應(yīng)器、AbioWave搖擺式一次性生物反應(yīng)器、AbioSUS一次性生物反應(yīng)器、AbioPilot不銹鋼生物反應(yīng)器），助力客戶不斷取得新的突破。

下圖為常見培養(yǎng)模式的優(yōu)缺點總結(jié)：