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CULTEX^® RFS氣液界面暴露實(shí)驗(yàn)程序的驗(yàn)證及一個(gè)顆粒物急性暴露毒性評(píng)價(jià)預(yù)測(cè)模型的優(yōu)化

項(xiàng)目合作單位德國**藥理學(xué)和毒理學(xué)研究所，慕尼黑
SEH咨詢服務(wù)，帕德博恩施特勞瓦爾特藥理學(xué)與毒理學(xué)研究所，慕尼黑
Cultex實(shí)驗(yàn)室有限公司，漢諾威

由于工業(yè)和制藥領(lǐng)域中對(duì)于松散固體顆粒的普遍使用使得空氣中懸浮顆粒物的影響越來越重要。這些影響因可吸入顆粒物質(zhì)的種類、粒徑和濃度、以及**（甚至死亡）嚴(yán)重程度而不同。

在歐盟范圍內(nèi)，歐盟REACH法規(guī)用以管理化學(xué)品的注冊(cè)、評(píng)估、和限制（如有必要）。人們預(yù)先定義了一個(gè)測(cè)試策略，用于毒理學(xué)評(píng)價(jià)，該評(píng)估對(duì)可吸入物質(zhì)（氣體、氣溶膠和顆粒物）暴露染毒實(shí)驗(yàn)的操作有較高的要求。

然而，吸入暴露染毒毒性方面的數(shù)據(jù)往往不存在，或主要是基于動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的。人們對(duì)用于動(dòng)物試驗(yàn)的動(dòng)物數(shù)量的估計(jì)值差別很大（多達(dá)1000萬只動(dòng)物），其中大約1-2%（即10至20萬只動(dòng)物）用于急性吸入毒性試驗(yàn)?，F(xiàn)在，REACH及其他監(jiān)管措施急需動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的替代方法，但是在肺毒理學(xué)領(lǐng)域，這種替代方法目前并不存在。

盡管以人類細(xì)胞為基礎(chǔ)的實(shí)驗(yàn)系統(tǒng)已經(jīng)大量應(yīng)用于對(duì)各種顆粒物質(zhì)的毒理學(xué)評(píng)價(jià)研究，但是它們對(duì)空氣中顆粒物評(píng)價(jià)的有效性因其非生理暴露形態(tài)（浸沒培養(yǎng)）而受限。Cultex®RFS-輻射流系統(tǒng)（氣液界面顆粒物直接暴露）這個(gè)空白，它的實(shí)驗(yàn)基礎(chǔ)是將人肺上皮細(xì)胞在空氣-液體界面直接暴露于各種顆粒物氣溶膠實(shí)驗(yàn)物質(zhì)。這種方法允許顆粒物直接暴露于細(xì)胞表面，真實(shí)模擬顆粒物在人呼吸道細(xì)胞表面沉積生理過程。

在一個(gè)由德國聯(lián)邦教研部 （BMBF，Bundesministeriumfür Bildung und Forschung）資助的研究項(xiàng)目（BMBF 0315710）中，這種方法在不同的實(shí)驗(yàn)室得到了驗(yàn)證，包括其技術(shù)搭建及操作。這種測(cè)試方法定義于標(biāo)準(zhǔn)操作程序（SOP）中（ECVAM模塊1），而且被成功的轉(zhuǎn)移至兩個(gè)獨(dú)立且陌生的實(shí)驗(yàn)室（ECVAM模塊3）。該方法在實(shí)驗(yàn)室的重現(xiàn)性（ECVAM模塊2）和在實(shí)驗(yàn)室之間的重現(xiàn)性（ECVAM模塊4）可以得到證實(shí)。然而，ECVAM模塊5（一個(gè)預(yù)測(cè)模型的建立）和ECVAM模塊6（應(yīng)用的測(cè)試領(lǐng)域的定義）在前面的研究項(xiàng)目中并未完成。

目前的合作研究項(xiàng)目將從這一點(diǎn)上繼續(xù)展開。CULTEX^® RFS氣液界面暴露實(shí)驗(yàn)程序的驗(yàn)證及一個(gè)顆粒物急性暴露毒性評(píng)價(jià)預(yù)測(cè)模型的優(yōu)化，通過優(yōu)化Cultex®RFS的氣液界面暴露程序，有效吸入物質(zhì)的急性毒性評(píng)價(jià)預(yù)測(cè)模型將得到進(jìn)一步驗(yàn)證和完善。

CULTEX^® RFS氣液界面暴露實(shí)驗(yàn)程序的驗(yàn)證及一個(gè)顆粒物急性暴露毒性評(píng)價(jià)預(yù)測(cè)模型的優(yōu)化，在**階段中，細(xì)胞暴露系統(tǒng)已經(jīng)在所有站點(diǎn)建立，并且對(duì)項(xiàng)目的正式的要求也已經(jīng)確定。所有實(shí)驗(yàn)室都建立了細(xì)胞實(shí)驗(yàn)系統(tǒng)（A549細(xì)胞），并統(tǒng)一了培養(yǎng)條件。*初的實(shí)驗(yàn)包括對(duì)清潔空氣（作為陰性對(duì)照，可能不會(huì)損傷細(xì)胞的活性）的測(cè)試，因此，在后來的暴露試驗(yàn)中，測(cè)試顆粒物的影響能夠被準(zhǔn)確無誤地確定。測(cè)試程序的有效性也通過分析一組已知物質(zhì)（乳糖（陰性物質(zhì)）、銅氧化物（II）納米顆粒，硫酸銅和高純氧化鋁）而得以確認(rèn)。在成功地完成項(xiàng)目**階段后，我們現(xiàn)在正進(jìn)入“盲測(cè)階段”，在“盲測(cè)階段”，我們將為各種實(shí)驗(yàn)物質(zhì)（*多25種化合物）進(jìn)行編碼，以期在項(xiàng)目結(jié)束時(shí)建立一個(gè)評(píng)估粉塵急性吸入毒性的適合的預(yù)測(cè)模型。