人源細(xì)胞如何確保這些印記基因“保持安靜”呢？在此之前，科學(xué)家們只知道，與 DNA 甲基化有關(guān)的表觀遺傳學(xué)在這一過程中扮演著重要角色。但是在近日，霍華德休斯醫(yī)學(xué)研究所（HHMI）的張毅教授及其研究團(tuán)隊(duì)在 Nature 期刊上發(fā)表的文章揭示了一種新機(jī)制：修飾組蛋白能夠阻斷小鼠中一些印跡基因的活性。

沉默或印記機(jī)制一直是基因調(diào)控研究的核心焦點(diǎn)。自從三十多年前在哺乳動物中發(fā)現(xiàn)印記基因以來，科學(xué)家只發(fā)現(xiàn)了一種能夠讓印記基因關(guān)閉的細(xì)胞機(jī)制——通過用甲基小分子修飾 DNA 的表觀遺傳。在這項(xiàng)新研究中，張毅和同事們發(fā)現(xiàn)了一種能夠讓細(xì)胞沉默某些印跡基因新方式：組蛋白 H3 第 27 位賴氨酸*基化。抑制 H3K27me3 過程，將使印記基因中沉默的拷貝激活。該研究還確定了小鼠中可能屬于這一類發(fā)育基因的 76 種基因。

印記基因在進(jìn)化上非常古老，從植物到人類再到老虎，許多生物體中都能夠發(fā)現(xiàn)它們。比如說，獅子和老虎雜交產(chǎn)生的兩種不同類型的后代就牽涉到印記基因。如果母親是獅子，她會生下一只虎獅（tigon），虎獅通常比它父母都要小一些。但如果母親是老虎，她生下就是獅虎（liger），獅虎比獅子、老虎和虎獅都更大更強(qiáng)壯。這意味著，雄性和雌性印記基因在物種間的差異導(dǎo)致了這兩種后代的大小差異。

張毅表示，研究人員還需要進(jìn)一步了解印記過程和所涉及的基因。但是這項(xiàng)新發(fā)現(xiàn)強(qiáng)調(diào)了印記的重要性。他說，這第二種沉默機(jī)制可能已經(jīng)演變成一種備份計(jì)劃。

印記基因出錯可能會導(dǎo)致嚴(yán)重問題。因?yàn)橛≯E基因只有一個功能性等位基因。如果該拷貝存在缺陷，可能會發(fā)生發(fā)育異常，比如導(dǎo)致兒童學(xué)習(xí)困難，言語問題和癲癇發(fā)作的安格曼綜合征（Angelman syndrome）。此外，如果本該是印記基因卻繼承了兩個拷貝也會出現(xiàn)問題，如貝克威思 - 威德曼綜合癥（Beckey-Wiedemann），該病會導(dǎo)致懷孕期間寶寶過度生長并在出生后伴隨多種并發(fā)癥。

在通過輔助懷孕的兒童中，科學(xué)家們觀察到印記基因相關(guān)疾病的發(fā)病率有所增加。目前還不清楚的原因，但張毅認(rèn)為這些技術(shù)可能會導(dǎo)致印記基因出現(xiàn)問題。不過也有可能是由于印記基因問題本身有關(guān)。他認(rèn)為更好地了解印記基因可以幫助科學(xué)家找到減少這些疾病發(fā)生的途徑。

錯誤的印記也可以解釋研究人員在嘗試克隆哺乳動物時遇到的一些困難。通常在人源細(xì)胞前體細(xì)胞中印記標(biāo)記被擦除，然后在卵子中重新寫入。以前的研究表明，擦除和重寫階段的錯誤影響了克隆胚胎的正常發(fā)育。
 kappa型阿片受體IgG    小鼠血管生成素4(ANG-4) 
 KB抑制蛋白αIgG    小鼠血管內(nèi)皮粘附分子1(VCAM-1/CD106)
 KB抑制蛋白βIgG    小鼠血管內(nèi)皮生長因子受體-3(VEGFR-3/Flt-4)
 Ki-67 AntigenIgG    小鼠血管內(nèi)皮生長因子受體2(VEGFR-2/Flk-1)
 Ki-67 AntigenIgG    小鼠血管內(nèi)皮生長因子受體1(VEGFR-1/Flt1)
 KLF樣轉(zhuǎn)錄因子8IgG    小鼠血管內(nèi)皮生長因子(VEGF) 
 KT3 tag標(biāo)簽IgG    小鼠血管緊張素轉(zhuǎn)化酶(ACE) 
 k輕鏈IgG    小鼠血管緊張素轉(zhuǎn)化酶(ACE)
人源細(xì)胞