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圖1 對(duì)于小空間的三維分布試驗(yàn)，15個(gè)傳感器平均分布是常見的一種模式

許多國(guó)家的藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范(GMP)監(jiān)管機(jī)構(gòu)已加強(qiáng)了對(duì)于倉(cāng)儲(chǔ)和運(yùn)輸環(huán)節(jié)的關(guān)注。推動(dòng)此趨勢(shì)的原因在于加強(qiáng)了對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量與病人安全風(fēng)險(xiǎn)級(jí)別的重視程度，監(jiān)管理念開始由“質(zhì)量源于檢測(cè)"向“質(zhì)量源于設(shè)計(jì)"轉(zhuǎn)變。其他驅(qū)動(dòng)因素還包括生產(chǎn)化對(duì)儲(chǔ)藏設(shè)施的更高要求，溫度敏感性生物藥品產(chǎn)量的增加以及技術(shù)的更新。

美國(guó)、加拿大、歐盟、日本、澳大利亞及中國(guó)等國(guó)家均已加強(qiáng)了對(duì)于倉(cāng)儲(chǔ)和運(yùn)輸環(huán)節(jié)的關(guān)注，這些監(jiān)管機(jī)構(gòu)要求對(duì)存放環(huán)境敏感性生命科學(xué)產(chǎn)品的倉(cāng)庫(kù)的溫度與相對(duì)濕度狀況進(jìn)行“分布研究"。本指導(dǎo)就如何對(duì)倉(cāng)庫(kù)進(jìn)行分布研究以滿足的GMP法規(guī)做出說(shuō)明。本指導(dǎo)源于維薩拉在北美與歐洲獲得的豐富客戶經(jīng)驗(yàn)，涉及GMP合規(guī)環(huán)境溫度與濕度敏感性產(chǎn)品的貯藏與運(yùn)輸機(jī)構(gòu)之用。

溫濕度分布研究關(guān)鍵步驟

為實(shí)現(xiàn)倉(cāng)庫(kù)或其他受監(jiān)管貯藏空間的成功分布研究，維薩拉公司推薦9個(gè)關(guān)鍵性步驟：

創(chuàng)建驗(yàn)證計(jì)劃；

鑒別風(fēng)險(xiǎn)區(qū)域；

制定方案；

確定傳感器分布；

選擇適當(dāng)?shù)募夹g(shù)；

配置設(shè)備；

進(jìn)行試驗(yàn)和審核數(shù)據(jù)；

采取修正措施；

文件和分布研究時(shí)間表。

這9個(gè)步驟將有助于分布研究計(jì)劃的成功設(shè)計(jì)與執(zhí)行。這些說(shuō)明將把重要的驗(yàn)證元素納入考量，了解到哪些位置的溫濕度對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量構(gòu)成風(fēng)險(xiǎn)。遵循這些步驟將有利于向監(jiān)管機(jī)構(gòu)的檢察員證明公司的GMP合規(guī)性。

步驟1: 創(chuàng)建驗(yàn)證計(jì)劃

驗(yàn)證計(jì)劃或稱驗(yàn)證主計(jì)劃(VMP)，該文件用于確立關(guān)于設(shè)施、設(shè)備及人員等各個(gè)方面資質(zhì)的公司承諾與決策，以維持GMP合規(guī)的環(huán)境。驗(yàn)證計(jì)劃應(yīng)采用基于風(fēng)險(xiǎn)的方法，給出基于科學(xué)的原理解釋和可驗(yàn)證的測(cè)量。該計(jì)劃應(yīng)關(guān)注環(huán)境敏感性產(chǎn)品和材料將貯藏于何處，環(huán)境控制能否滿足既定的貯藏需要。這也是監(jiān)管機(jī)構(gòu)評(píng)估公司的目標(biāo)和方法基本原理的起始點(diǎn)。另外，GMPs 要求將溫濕度保持在產(chǎn)品標(biāo)簽上的推薦范圍或原材料供應(yīng)商提供的貯藏范圍之內(nèi)，這些推薦范圍源于的化學(xué)屬性和穩(wěn)定性試驗(yàn)。

驗(yàn)證主計(jì)劃應(yīng)確定驗(yàn)證目標(biāo)；確定質(zhì)量、計(jì)量、及其他工作組在這一過(guò)程中的角色與責(zé)任；確定包含工藝、設(shè)備及空間在內(nèi)的驗(yàn)證活動(dòng)；制定文檔及規(guī)程，其中包括假定溫度或濕度發(fā)生偏差時(shí)公司如何響應(yīng)；明確驗(yàn)證時(shí)間表；確立管理審批流程，尤其是針對(duì)諸如溫度偏差超限之類的不良事件；確認(rèn)變更控制的方案，以明確在出現(xiàn)諸如設(shè)備維護(hù)、新基建、貨架重新布置時(shí)需要重新驗(yàn)證。

步驟2: 鑒別風(fēng)險(xiǎn)區(qū)域

為了對(duì)倉(cāng)庫(kù)或其他貯藏空間進(jìn)行分布研究，首先必須確定哪些區(qū)域由于溫濕度不可接受的變動(dòng)會(huì)讓產(chǎn)品質(zhì)量處于危險(xiǎn)狀態(tài)。許多因素會(huì)影響到空間的控制或可變性(由于相對(duì)濕度與溫度相關(guān)，溫度的變動(dòng)也會(huì)影響到濕度) 。對(duì)每個(gè)因素均加以考慮將有助于風(fēng)險(xiǎn)的精確定位，這些因素包括：空間的容積，大型倉(cāng)庫(kù)與小型貯藏區(qū)相比具有不同的控制負(fù)擔(dān)，對(duì)暖通空調(diào)(HVAC)系統(tǒng)具有更高的需求，在不同位置可能會(huì)出現(xiàn)更大的溫濕度變動(dòng)；達(dá)到空氣充分流通所需的擴(kuò)散器或風(fēng)機(jī)容量；溫度較低的地板與溫度較高的天花板附近空氣間的溫度梯度；諸如空間加熱器、空調(diào)及風(fēng)機(jī)等會(huì)造成暖袋或冷袋的獨(dú)立能量源；阻礙氣流的貨架、擱板和托盤的布局；暖通空調(diào)(HVAC)控制傳感器的位置；諸如天花板及外墻、窗戶、以及裝載臺(tái)等靠近熱源或冷源的位置；頻繁搬運(yùn)產(chǎn)品或設(shè)備的區(qū)域；季節(jié)性溫度變化或異常天氣事件等。

圖2 傳感器放置在貨架中部可體現(xiàn)產(chǎn)品的實(shí)際溫度。在本例中，9個(gè)傳感器安裝在倉(cāng)庫(kù)內(nèi)的每個(gè)雙排貨架上，測(cè)量30m×30m×15m的空間

步驟3: 制定方案

在確認(rèn)風(fēng)險(xiǎn)區(qū)域之后，將制定用于分布試驗(yàn)的方案，方案對(duì)以下方面做出說(shuō)明，并給出每項(xiàng)決策的理由，如果方案發(fā)生變動(dòng)，應(yīng)將原因記錄存檔：

待生成數(shù)據(jù)的類型：例如溫度、相對(duì)濕度、以及測(cè)量時(shí)間間隔。5min的時(shí)間間隔能夠?yàn)橼厔?shì)評(píng)估和倉(cāng)庫(kù)設(shè)定值的修正提供更多數(shù)據(jù)（參見步驟8）。一旦溫度和濕度處于相對(duì)穩(wěn)定狀態(tài)，那么對(duì)最終分布研究來(lái)說(shuō)，15min的時(shí)間間隔就足夠了；

所用傳感器的數(shù)量（參見步驟4）；

傳感器安裝位置圖；

研究的持續(xù)時(shí)間?；窘忉尯头桨笗?huì)支持一系列的試驗(yàn)，每個(gè)試驗(yàn)在正常作業(yè)狀態(tài)下持續(xù)兩天，周末不中斷。比較特別、經(jīng)受得住考驗(yàn)的方案可能會(huì)規(guī)定單次試驗(yàn)持續(xù)時(shí)間超過(guò)兩周，以便將諸如倉(cāng)庫(kù)裝卸門開啟等各種活動(dòng)加以考慮；

數(shù)據(jù)記錄儀的校準(zhǔn)需要(參考制造商說(shuō)明)；

跨時(shí)間、跨空間的可接受變動(dòng)范圍，該項(xiàng)與所貯藏的產(chǎn)品有關(guān)；

可接受的溫度或相對(duì)濕度漂移量；

報(bào)告的要求。

步驟4: 確定傳感器分布

傳感器的分布必須能夠充分測(cè)評(píng)溫度的均勻性。良好實(shí)踐要求用足夠數(shù)量的傳感器數(shù)來(lái)了解環(huán)境，特別是對(duì)于風(fēng)險(xiǎn)的問(wèn)題區(qū)域。需要將傳感器在3個(gè)維度空間上均勻布置：從頂部到底部，從左側(cè)到右側(cè)，從前方到后方。在溫度可能較低或較高，以及靠近控制傳感器和監(jiān)測(cè)傳感器的區(qū)域要增添額外的傳感器。步入式試驗(yàn)箱或小型倉(cāng)庫(kù)通常在3個(gè)維度需要使用15只傳感器進(jìn)行分布研究。方案應(yīng)當(dāng)規(guī)定傳感器之間距離的限定范圍。

在大型倉(cāng)庫(kù)的分布研究中，設(shè)定的傳感器間距可能長(zhǎng)達(dá)60m之遠(yuǎn)，在受裝載臺(tái)氣流、外墻冷熱源、窗戶陽(yáng)光輻照、人工光源熱量、人員往來(lái)或暖通空調(diào)系統(tǒng)產(chǎn)生的空氣流動(dòng)、隔熱較差區(qū)域的溫度極值、空間加熱器和空調(diào)器的局部效應(yīng)、以及常規(guī)倉(cāng)庫(kù)活動(dòng)引起的氣流等影響的薄弱地帶需要增添額外的傳感器。

預(yù)計(jì)氣流和溫度梯度可能會(huì)因?yàn)樨浖芸蛰d或堆滿產(chǎn)品的不同而有所變化。較高的貨架會(huì)產(chǎn)生較寬的溫度梯度，需要從頂部到底部使用更多的傳感器。

可在方便配置的開闊區(qū)域（例如貨架或通道的外側(cè)）安裝傳感器，但配置方便性不可優(yōu)先于操作有效性。傳感器測(cè)量的必須是產(chǎn)品或材料所曝露下的環(huán)境條件。如果傳感器無(wú)法通過(guò)一次試驗(yàn)完成對(duì)整個(gè)倉(cāng)庫(kù)的分布研究，那么可能需要選擇每次只對(duì)一段進(jìn)行分布試驗(yàn)。逐段分布試驗(yàn)花費(fèi)的時(shí)間更長(zhǎng)，并且可能需要延長(zhǎng)每段的分布試驗(yàn)時(shí)間以便對(duì)空間零散化引起的不確定性加以補(bǔ)償。

如果相對(duì)濕度的高低對(duì)產(chǎn)品或材料質(zhì)量造成不良影響，那么應(yīng)對(duì)相對(duì)濕度與對(duì)溫度一樣進(jìn)行分布試驗(yàn)。判斷相對(duì)濕度傳感器數(shù)量和位置有兩種方法。

種方法是在整個(gè)倉(cāng)庫(kù)范圍內(nèi)分布相對(duì)較少的濕度傳感器（數(shù)量可以少到每6個(gè)溫度傳感器對(duì)應(yīng)1個(gè)濕度傳感器），依靠溫度均勻性來(lái)確定濕度同樣保持在限定范圍內(nèi)。該方法依賴于不同季節(jié)的溫度分布試驗(yàn)結(jié)果一致的歷史信息。有了這些歷史信息，熟知濕度測(cè)量科學(xué)的專家就能夠有效地找出充分理由向?qū)徲?jì)員或檢查員說(shuō)明并不需要在所有數(shù)據(jù)點(diǎn)測(cè)量濕度。如果決定采納這一策略，削減濕度傳感器的數(shù)量，那么非常重要的一點(diǎn)是要將所用的傳感器放置在介乎暖通空調(diào)風(fēng)機(jī)或擴(kuò)散器之間空氣流通較差的區(qū)域以及溫度變化較大的區(qū)域。

與溫度傳感器相比，相對(duì)濕度傳感器更易于在經(jīng)過(guò)一段時(shí)間之后精度下降，或者說(shuō)發(fā)生“漂移"。引起漂移的原因可能是設(shè)計(jì)問(wèn)題、校準(zhǔn)問(wèn)題、或是水蒸氣飽和或化學(xué)蒸汽污染。如果一個(gè)傳感器故障或超出規(guī)范要求，這只傳感器所占全部濕度測(cè)量的比率就會(huì)很高，因此開始就使用較少的濕度傳感器將會(huì)造成不合規(guī)的風(fēng)險(xiǎn)。通過(guò)溫度均勻性推導(dǎo)濕度的合規(guī)性要求員工具備這方面的專業(yè)知識(shí)以滿足檢查員的合規(guī)要求。理想情況下，公司應(yīng)當(dāng)減少在檢查中所需接觸的人數(shù)，從而簡(jiǎn)化流程，減少陳述錯(cuò)誤的幾率。

如果企業(yè)對(duì)相對(duì)濕度頗為在意，那么更可靠的分布研究策略是在所有位置均使用數(shù)據(jù)記錄儀追蹤溫度和濕度，記錄兩個(gè)測(cè)量數(shù)據(jù)。此時(shí)選用可保持確切精度的高品質(zhì)記錄儀就顯得非常重要。使用溫度與相對(duì)濕度一體式傳感器進(jìn)行分布研究在從溫度推導(dǎo)濕度過(guò)程中具有多種優(yōu)勢(shì)。在所有傳感器位置對(duì)溫濕度均做分布試驗(yàn)可以獲得整個(gè)貯藏空間的量化分布情況，無(wú)需詳細(xì)解釋就能夠輕易獲得檢查員和審計(jì)員的認(rèn)同。而如果直接測(cè)量相對(duì)濕度，那么就更容易確定相對(duì)濕度的偏移（例如，由于噴灑滅火器啟動(dòng)或其他意外水分引發(fā)）并給出解釋。

步驟5: 選擇適當(dāng)?shù)募夹g(shù)

選用專為分布研究而設(shè)計(jì)的設(shè)備。傳感器應(yīng)當(dāng)是現(xiàn)代電子數(shù)據(jù)記錄儀的一部分。數(shù)據(jù)記錄儀在驗(yàn)證試驗(yàn)的全過(guò)程對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行測(cè)量、存儲(chǔ)和記錄。隨同數(shù)據(jù)記錄儀使用的軟件用來(lái)配置設(shè)備，下載數(shù)據(jù)。軟件應(yīng)當(dāng)能夠生成滿足美國(guó)聯(lián)邦規(guī)程法規(guī)(CFR)第11部分以及歐盟委員會(huì)附件11，以及其他包含在歐盟GMP第4章之內(nèi)的所有要求的表格和圖形報(bào)告。在選擇數(shù)據(jù)記錄儀時(shí)，查看以下特性：最小誤差來(lái)源；小幅溫度變化敏感性；長(zhǎng)期穩(wěn)定性，尤其是相對(duì)濕度傳感器，其比溫度傳感器更易于發(fā)生漂移；在使用范圍內(nèi)的高精度；在量程內(nèi)校準(zhǔn)的可溯源性；清晰、豐富且可調(diào)閱查看的校準(zhǔn)記錄。

步驟6: 配置設(shè)備

在確定了可能的風(fēng)險(xiǎn)區(qū)域并確定傳感器分布之后，就可以開始配置設(shè)備，進(jìn)行貯藏空間的分布試驗(yàn)了。本次初始試驗(yàn)旨在判定哪些位置存在風(fēng)險(xiǎn)（即可能發(fā)生變動(dòng)）條件，以及哪些位置溫度與濕度均勻，適合產(chǎn)品貯藏。請(qǐng)根據(jù)如下步驟逐項(xiàng)進(jìn)行，確保每一步驟均完成并記錄存檔：設(shè)備已經(jīng)經(jīng)過(guò)校準(zhǔn)，校準(zhǔn)人、校準(zhǔn)時(shí)間、下次校準(zhǔn)日期，并且校準(zhǔn)可確定記錄儀處于所聲明的不確定性限值范圍之內(nèi)；設(shè)備已經(jīng)經(jīng)過(guò)驗(yàn)證；已經(jīng)確保程序操作的安全并獲得，配置設(shè)備及使用軟件人員的訪問(wèn)特權(quán)或許可限制；使用軟件查閱并記錄硬件與固件的型號(hào)、版本、和序列號(hào)；接受試驗(yàn)的倉(cāng)庫(kù)區(qū)域已經(jīng)得到精確說(shuō)明；數(shù)據(jù)記錄儀位置經(jīng)過(guò)精確說(shuō)明；常規(guī)采樣時(shí)間間隔已經(jīng)確定，采樣時(shí)間間隔通常在5~15min之間；試驗(yàn)持續(xù)時(shí)間已經(jīng)確定，所有數(shù)據(jù)記錄儀均設(shè)定為同時(shí)啟動(dòng)和關(guān)閉；數(shù)據(jù)記錄儀與可追溯的審計(jì)追蹤文件的關(guān)聯(lián)；數(shù)據(jù)記錄儀已經(jīng)在確定的位置安放。

GMP要求使用已校準(zhǔn)的設(shè)備并記錄以表明能維持可接受的標(biāo)準(zhǔn)。如果使用電子表格采集數(shù)據(jù)，這些記錄必須滿足21 CFR Part 11， EC附錄11以及歐盟GMP第4章規(guī)定的電子記錄的規(guī)范要求。

步驟7: 進(jìn)行試驗(yàn)和審核數(shù)據(jù)

需要確定將要用于評(píng)估試驗(yàn)的報(bào)告信息。當(dāng)試驗(yàn)完成時(shí)，軟件將讀取來(lái)自于數(shù)據(jù)記錄儀的安全文件、顯示所記錄的數(shù)據(jù)、完成計(jì)算過(guò)程、并將選定用作分布試驗(yàn)報(bào)告的結(jié)論以圖形方式輸出。試驗(yàn)文檔通常顯示如下信息：標(biāo)記有時(shí)間和日期的原始數(shù)據(jù)；諸如最小、和平均溫度之類的計(jì)算值；試驗(yàn)期間所有傳感器的圖表；儀器配置信息；校準(zhǔn)信息；試驗(yàn)的日期與時(shí)間；為審核與批準(zhǔn)簽字預(yù)留的空間。

每個(gè)傳感器的重疊覆蓋可編制成為單一圖形，獲得對(duì)任意溫度與相對(duì)濕度極值的快速查閱。可接受的最小和值等預(yù)設(shè)線可作為輔助分析之用。被測(cè)數(shù)據(jù)成為安全記錄的一部分，該記錄可協(xié)助確定高風(fēng)險(xiǎn)位置，尤其是零星出現(xiàn)問(wèn)題的地點(diǎn)。21 CFR Part 11與EC附錄11要求計(jì)算機(jī)記錄數(shù)據(jù)應(yīng)當(dāng)可用、可讀、可靠、安全。易于得出結(jié)論的摘要圖形，比不易閱讀且可能引發(fā)問(wèn)題的報(bào)告效果更好。

步驟8: 采取修正措施

使用初始試驗(yàn)的結(jié)果確定產(chǎn)品在哪些位置易于暴露在不可接受的溫度或相對(duì)濕度極值條件下，隨后可調(diào)整貯藏貨架或暖通空調(diào)系統(tǒng)等并修正該類變動(dòng)，或者簡(jiǎn)單確定哪些位置不能貯藏產(chǎn)品。在驗(yàn)證計(jì)劃中對(duì)這些非貯藏地點(diǎn)和修改作出命名和說(shuō)明，根據(jù)初始分布試驗(yàn)的結(jié)論對(duì)驗(yàn)證方案加以修正。針對(duì)新調(diào)試倉(cāng)庫(kù)的修正內(nèi)容無(wú)需寫入檢查記錄中。但是，一旦公司批準(zhǔn)了驗(yàn)證主計(jì)劃，那么該計(jì)劃必須將所有后續(xù)變動(dòng)記錄存檔。

步驟9: 文件和試驗(yàn)時(shí)間表

在完成倉(cāng)庫(kù)環(huán)境可變性調(diào)整之后，就可將分布試驗(yàn)記錄存檔，以待審批。分布試驗(yàn)持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)短只與初始分布試驗(yàn)有關(guān)，沒(méi)有硬性規(guī)定。不管哪種方式，重要的都是要測(cè)量一系列不同倉(cāng)庫(kù)作業(yè)活動(dòng)過(guò)程中的環(huán)境，包括裝貨、搬運(yùn)產(chǎn)品、以及作業(yè)活動(dòng)不多的周末時(shí)間等等。

一個(gè)空間應(yīng)當(dāng)多久做一次分布試驗(yàn)？完成分布試驗(yàn)項(xiàng)目后，驗(yàn)證計(jì)劃應(yīng)當(dāng)預(yù)見許多可能改變儲(chǔ)藏溫度的變動(dòng)。倉(cāng)庫(kù)建設(shè)、重大暖通空調(diào)系統(tǒng)變動(dòng)、以及倉(cāng)庫(kù)環(huán)境的類似修改均需要進(jìn)行額外的分布試驗(yàn)。季節(jié)性變動(dòng)和天氣可能需要倉(cāng)庫(kù)分布試驗(yàn)的頻度更高，或者需要為更“合時(shí)宜"的溫度重新制定試驗(yàn)時(shí)間表。驗(yàn)證計(jì)劃應(yīng)當(dāng)能夠具備捕捉天氣條件的靈活性。

保留有用的記錄信息是滿足GMP要求的一部分。記錄信息必須安全存儲(chǔ)，并且便于調(diào)取查閱。并且數(shù)據(jù)必須無(wú)間隙。數(shù)據(jù)還必須可提供審計(jì)追蹤。記錄可以為紙質(zhì)、電子格式或兩者結(jié)合類型。如為電子記錄，則必須滿足21 CFR Part11部分或EC附錄11的要求。

小結(jié)

成功進(jìn)行倉(cāng)庫(kù)分布研究的關(guān)鍵包括創(chuàng)建與遵守驗(yàn)證計(jì)劃和方案，并且每一步驟在邏輯和科學(xué)上具有合理性。將計(jì)劃和方案做出的變動(dòng)進(jìn)行記錄存檔。確定倉(cāng)庫(kù)的風(fēng)險(xiǎn)區(qū)域，確定傳感器的分布和試驗(yàn)持續(xù)時(shí)間。選用適合該項(xiàng)任務(wù)的可靠技術(shù)。變更貯藏空間，以確保能夠通過(guò)受控環(huán)境驗(yàn)證。根據(jù)倉(cāng)庫(kù)環(huán)境的變化，對(duì)分布試驗(yàn)記錄存檔，制定時(shí)間表，以安全且方便查閱的方式保存記錄數(shù)據(jù)。持續(xù)記錄您所遵守的方案，定期對(duì)您的規(guī)程重新評(píng)估。在不斷緊跟技術(shù)發(fā)展的過(guò)程中，監(jiān)管機(jī)構(gòu)和產(chǎn)業(yè)群不斷修訂他們對(duì)于GMPs的解釋，開發(fā)新的法規(guī)和指導(dǎo)文件，因而不斷跟進(jìn)變化中的標(biāo)準(zhǔn)亦非常重要。